生物制藥技術的應用為制藥工藝帶來創(chuàng)新驅動力。在實際應用中，展現(xiàn)出較高的技術性，構成了集生物化學、醫(yī)學和藥劑學于一體的綜合知識體系。當前，生物制藥技術正不斷創(chuàng)新，基于基因工程、微生物工程、細胞工程等創(chuàng)新藥物生產模式，解決現(xiàn)代社會的復雜病癥。制藥工藝依托新技術，不斷創(chuàng)新技術應用形式，突破傳統(tǒng)化學合成方式的局限性，為工藝生產方式提供更多參考方向。
基因工程技術是生物制藥中的關鍵技術之一，利用生物體基因實現(xiàn)對目標蛋白的生產與表達。該技術廣泛應用于生產基因工程藥物、疫苗以及藥物制劑方面。其原理在于將特定蛋白質與酶組合完成藥物生產，具有定制化治療的優(yōu)勢，能夠根據(jù)患者個體差異提供針對性治療方案。相較于傳統(tǒng)藥物配置的復雜性，基因工程技術只需通過目標基因導入即可獲得藥物，成本相對較低。詳細用途如下：
(1）基因治療?；蚬こ碳夹g能夠用于基因治療，從患者本體出發(fā)解決異常問題。其原理為：導入外源基因，對患者異?；蜻M行替換或修復，解決基因缺陷問題。當前該技術主要用于治療癌癥和遺傳性疾病。如白細胞介素-2(IL-2）基因，能夠提高腫瘤患者的IL-2表達水平，具有一定潛力。
(2）蛋白重組藥物生產?；蚬こ碳夹g支持大規(guī)模生產重組蛋白藥物，直接將基因導入細胞即可完成生物合成，通過編碼藥物蛋白克隆，讓細胞表達目標蛋白。目前比較常見的包括甲醇酵母細胞、大腸桿菌等表達人類蛋白，常見藥物包括生長激素和胰島素等。相較于傳統(tǒng)制藥方式，具有純凈性、量產化優(yōu)勢。
(3）檢測生物標志物。主要用于個體血液檢測、實驗室檢測、疾病狀態(tài)及進程監(jiān)測方面。例如，通過DNA、RNA檢測尋找基因表達變化、腫瘤突變負荷等；或通過蛋白質生物標志物的檢測，用于PSA、CEA、炎癥標志物或抗體水平等，有效提高診斷精度。
生物酶在制藥領域主要作為生物催化劑的形式提升化學反應速率，用于生物制藥的酶類型相對豐富，如氧化還原酶、異構酶、水解酶等，且成本較低，能夠提升藥品生產純度，實現(xiàn)特定的生物轉換。通過提取、發(fā)酵、轉化等過程實現(xiàn)藥物制作，獲得維生素、抗生素等物質。詳細用途如下：
(1）蛋白質藥物生產。生物制劑中蛋白質藥物十分常見，酶在其中用于特定催化，通過構建工程菌、細胞株的形式生產蛋白類物質。此外，在后期處理階段還用于純化蛋白質，切割多肽鏈，生成高活性產品。
(2）抗生素生產。臨床治療中抗生素藥物的應用很關鍵，生物酶在此階段能夠催化抗生素合成，同時，還能利用酶工程對微生物關鍵酶進行改進，分泌更多符合需求的酶類，用于提高、優(yōu)化、量產抗生素。比如β-內酰胺類酶可用于青霉素抗生素合成。此外，還可作為藥物遞送系統(tǒng)，在不同病理或生理條件下進行藥物激活促進釋放。
(3）生化檢測。在生化檢測階段，酶擔負“放大鏡”的作用，通過酶的催化特性和反應高效性完成生化檢測，例如酶聯(lián)免疫吸附試驗或藥物殘留檢測中能夠完成標志物檢測，在制藥工藝應用中具有關鍵作用。
細胞工程作為生物制藥技術的分支之一，屬于綜合性較強的技術，通過對人體、動物細胞的改造產出藥物，如人紅細胞生成素、骨髓基質細胞、重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子等。詳細用途如下：
(1）細胞培養(yǎng)與融合。制藥領域中利用細胞工程生產多類型藥物蛋白，如Vero細胞、HEK293細胞、倉鼠卵巢系統(tǒng)CHO等，實現(xiàn)重組蛋白藥物的生產。還可運用融合技術獲得雜交瘤細胞生成單克隆抗體，可用于自身免疫疾病治療、癌癥治療領域。
(2）疫苗生產。細胞工程具有特定培養(yǎng)特征，根據(jù)實際需求培養(yǎng)特定細胞，并用于疫苗生產，以提前預防疾病。
(3）藥物篩選模型。通過改造或分化細胞抑制其功能，構建藥物篩選模型，用于后續(xù)藥物生產階段活性與毒性的評估。
腫瘤疾病是現(xiàn)代社會中對人們生命安全威脅程度較大的疾病，加之其自身類型的繁多性，治療難度也更大。目前針對抗腫瘤類藥物的開發(fā)工藝在生物制藥技術的依托下得到優(yōu)化，將腫瘤組學與藥物組學融合完成生物標志物挖掘。利用基因工程中蛋白重組、生物酶工程中抑制酶活性等技術研發(fā)抗腫瘤類藥物，有效減緩細胞擴散速度，獲得顯著成效。典型制藥工藝技術應用方式如下：
(1）靶向療法。運用生物制藥技術挖掘不同類型腫瘤特異標志物，如單克隆抗體藥物，能夠識別腫瘤細胞蛋白質并采用針對性方式抑制癌細胞持續(xù)增長或促進其死亡。先根據(jù)蛋白質組學或基因順序分析腫瘤細胞突變基因、異常激活信號通路等確定靶點，在現(xiàn)有制藥工藝中還提出對輔助腫瘤生長的關鍵分子進行控制，多角度抑制其突變和增長。在藥物設計開發(fā)環(huán)節(jié)需根據(jù)靶點進行生物工程改造，生成新藥物，如雙功能抗體、單克隆抗體等。靶向藥物的作用包括：①阻斷受體活性，通過封閉方式避免下游MAPK、MAPK等信號通路，如EGFR、HER2、RAS/RAF/MEK/ERK等；②關于人體微環(huán)境，阻斷微元素、血液對腫瘤的供應；③阻斷酶活性避免細胞持續(xù)增生。該方式的運用具有一定靈活性，對患者進行基因檢測后選擇符合其需求的靶向藥物，治療效果大幅提升。
(2）抗體藥物偶聯(lián)（ADCs）。能夠精準識別腫瘤細胞，屬于精密度較高的生物制藥技術，在抗腫瘤類藥物制作工藝中采用識別與特定破壞的方案，一方面降低對其他細胞的損害；另一方面提升抑制精度保證治療效率。組成部分包括抗體（Antibody）、連接子（Linker）、藥物載荷（Payload）等，一般制藥工藝中會選用單克隆抗體，配合可分裂解鏈接子或不可分裂解鏈接子，通過小分子抑制劑帶入抗體，實現(xiàn)對抗體濃度的控制。其工作過程為：①靶向遞送，完成腫瘤細胞蛋白質識別；②腫瘤細胞與ADC融合；③融合后藥物在腫瘤細胞內釋放藥物載荷；④干擾腫瘤細胞DNA避免其復制與合成，使其死亡。
精神類病患在一定程度上對社會和病患自身安全均帶來一定影響。在精神類藥物制藥工藝中，生物制藥技術的應用主要體現(xiàn)在基因工程、細胞工程技術，嘗試通過基因編輯完成對突變基因的修復，目前制藥工藝中常用CRISPR-Cas9。典型技術應用如下：
(1）基因工程技術應用。通過基因修正辦法，在精神類疾病患者體內注入健康基因，從而減輕其疾病擴散，組織異種蛋白持續(xù)產生。對現(xiàn)有基因進行調控，可應用RNA干擾技術、反義寡核苷酸等保護基因表達，降低不良基因對神經的影響，主要用于精神分裂、抑郁等疾病。
(2）細胞工程技術應用。細胞療法則采用移植神經干細胞的方式分化出新的健康細胞，常用于帕金森、阿爾茨海默病患者。部分學者還提出通過細胞因子的方式對神經細胞因子和免疫系統(tǒng)進行調節(jié)，這類制藥工藝傾向于刺激神經元通信與再生，并保護現(xiàn)有神經元，具有較大的研究潛力。但目前大部分研究仍處于試驗階段，需在生物制藥技術的基礎上持續(xù)研究與探討。
(3）生物標志物技術應用?；蚬こ碳夹g中生物標志物技術在精神類藥物開發(fā)中也具有一定促進作用，通過血液、腦脊液等生物標志物樣本可診斷精神分裂、抑郁癥等疾病，并對特定生物標志物提供針對性治療方案，根據(jù)治療反應判斷藥物有效性，支持病情跟蹤。
生物制藥技術中運用生物酶工程對現(xiàn)有制藥工藝進行優(yōu)化，在對腫瘤疾病展開研究時發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有藥物對于致病蛋白的效果相對單一，加之致病蛋白功能的多樣性，導致脫靶率較高。因此，在現(xiàn)有制藥工藝中提出PROTAC工藝技術，通過連接成鏈的方式幫助蛋白酶識別致病蛋白，從而做到精準降解。此外，此類分子并不會隨著對致病蛋白的降解而消失，具有重復利用的特質，起到持續(xù)性作用，可根據(jù)患者的個體特征決定增加或降低藥物用量，為新藥的開發(fā)提供一定幫助。目前，PROTAC技術已經逐漸成熟，除了用于腫瘤類蛋白質清除外，還實現(xiàn)了對病毒的治療，在制藥工藝中將小分子活性藥物帶入病毒蛋白中，將蛋白降解。這一技術仍處于持續(xù)研究階段，當前主要集中在藥物開發(fā)與作用優(yōu)化方面，但對副作用的研究相對較少。在未來臨床試驗階段應重點加強對PROTAC技術的優(yōu)化，對不同病毒靶點分子開展臨床測試，為生物制藥技術的發(fā)展提供有力支持。
生物制藥技術在制藥工藝中的應用不僅能夠優(yōu)化制藥工藝流程和方向，對制藥工藝系統(tǒng)也具有一定創(chuàng)新推動作用。為了進一步加強對人類免疫生理、病理方面的研究，相關學者在制藥技術的支持下嘗試探索人源化小鼠模型，并用于各類造血功能疾病、感染性疾病方面的研究，具體創(chuàng)新應用如下：
(1）自身免疫性疾病。利用人源化小鼠模型研究免疫性疾病理論在1999年開始出現(xiàn)，通過CD4、HLA-DQ6轉基因CD4-CD8-雙基因在小鼠內完成重組，建立擴張型心肌病模型。但這類嘗試過程中也反映出一定技術缺陷，即T細胞介導免疫反應不完整，模型應用存在較大局限性。隨著技術的發(fā)展，在人源化小鼠模型應用對研究方向進行了創(chuàng)新，為小鼠植入人源免疫細胞后能夠對小鼠免疫系統(tǒng)進行改良，能夠模擬部分疾病的發(fā)病過程，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等，能夠進一步深入研究疾病機理，并完成疾病潛在風險的篩選。
(2）移植類疾病。人源化小鼠模型的應用在移植類疾病中的研究具有一定成效，是生理系統(tǒng)研究的理想化材料，無論是生命周期還是移植再現(xiàn)性，均滿足研究需求。人源化小鼠模型的構建主要運用造血干細胞移植、組織移植的方式，在疾病發(fā)生前進行病理分析，采取針對性預防措施。目前，該工藝技術能夠利用生物基因工程的編輯技術完成人源化，通過基因編碼完成小鼠基因的改造，調節(jié)其免疫系統(tǒng)。根據(jù)現(xiàn)有技術來看，CD40人源化小鼠已經能夠用于腫瘤質量和克隆抗體領域，其中TIM3胞外區(qū)模型小鼠，已經制備出對應的單克隆抗體，且支持抗體活性檢測。對于造血功能的疾病，人源化小鼠模型能夠模擬白血病、骨髓衰竭綜合征等疾病的發(fā)病過程，用于研究抗癌藥物，測試造血干細胞功能。這對于目前制藥工藝的創(chuàng)新與藥物的研發(fā)具有重要意義，為后續(xù)試驗研究奠定基礎。
生物工程研究過程中，生物制藥技術不斷創(chuàng)新，與之相適配的制藥工藝也應持續(xù)創(chuàng)新，以滿足當前各類疾病治療需求。目前一次性生物反應器逐漸取代不銹鋼生物反應器，應用生物酶技術優(yōu)化生化反應裝置，支持外體培養(yǎng)。以往不銹鋼材料常見的類型包括氣升式、透析式、透氣攪拌式。微生物反應器能夠實現(xiàn)基因工程重組蛋白、DNA疫苗、合成生物等功能，克服以往不銹鋼材料的清洗、消毒缺陷，被污染風險較小。在生物制藥領域，一次性生物反應器的研發(fā)中，常見類型包括攪拌式結構、軌道振搖式結構以及波浪式結構，在內置區(qū)域能夠實現(xiàn)提前滅菌，維護成本更低，縮短反應驗證時間，能夠實現(xiàn)一體化應用。
根據(jù)目前生物制藥發(fā)展情況、技術要點、具體應用以及創(chuàng)新方向，我們可以發(fā)現(xiàn)，我國在生物制藥技術與應用的研究不僅致力于解決疑難雜癥，還強調保障人體健康和延長壽命。當前制藥工藝在生物制藥技術的支持下，正逐步突破以往局限性，不斷研發(fā)新的臨床技術和制藥技術，以有效提高藥品質量和生產效率。此外，部分工藝技術也朝著低成本、高成功率的方向發(fā)展。在未來，生物制藥行業(yè)應不斷學習新技術，以滿足社會需求，致力于實現(xiàn)產量化、高質量化目標，推動行業(yè)發(fā)展。
